Terapijske indikacije^1,2

Liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju

Leponex^® je indiciran u liječenju bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju te u bolesnika sa shizofrenijom koji na druge antipsihotičke lijekove, uključujući atipične antipsihotike imaju teške, neurološke nuspojave rezistentne na simptomatsku terapiju.

Terapijska rezistencija se definira kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja unatoč uporabi odgovarajućih doza najmanje dvaju antipsihotičkih lijekova, uključujući jedan atipični antipsihotik, a propisani su u odgovarajućem trajanju.

Psihoza kod Parkinsonove bolesti

Leponex^® je također indiciran u psihotičnim poremećajima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, u slučajevima gdje standardna terapija nije imala učinka.

Djelatna tvar lijeka Leponex^® je klozapin. Klozapin je antagonist serotoninskih 5HT2A receptora i dopaminskih D2 receptora ili serotoninsko-dopamininski antagonist (SDA) te se smatra prototipom atipičnih antipsihotika.  Leponex^® ima jedan od najsloženijih farmakoloških profila u skupini atipičnih antipsihotika.
Klozapin je bio prvi antipsihotik koji je prepoznat kao "atipičan" jer nije uzrokovao ili je uzrokovao nisku razinu ekstrapiramidnih nuspojava, nije uzrokovao tardivnu diskineziju i nije povećavao razinu prolaktina. Unatoč složenoj farmakologiji, ta su atipična svojstva dovedena u vezu s antagonizmom na serotoninskim 5HT2A receptorima uz postojeći antagonizam dopaminskih D2 receptora svojstven klasičnim antipsihoticima.
Klozapin je atipični antipsihotik koji je prepoznat kao posebno učinkovit u slučajevima kada drugi antipsihotici nisu učinkoviti pa se stoga smatra "zlatnim standardom" za učinkovitost u shizofreniji.¹

Preuzeto iz 1

Farmakološki i receptorski profil klozapina

Ova slika prikazuje kvalitativni konsenzus trenutnog razmišljanja o receptorskom profilu klozapina koje se stalno revidira i ažurira. Osim antagonizma na 5HT2A serotoninskim receptorima i antagonizma na D2 dopaminskim receptorima, postoje brojna druga receptorska svojstva identificirana za klozapin, od kojih je većina jača od vezanja na D2 receptor. Nije poznato koja od njih doprinosi posebnoj učinkovitosti klozapina ili njegovim nuspojavama.¹

Leponex^® je jedina, na dokazima utemeljena, učinkovita terapija terapijski rezistentne shizofrenije (TRS).¹

Leponex^® je učinkovitiji u smanjenju simptoma u usporedbi s drugim antipsihoticima.²

Meta-analiza koja je uključivala randomizirana kontrolirana ispitivanja, provedena s ciljem usporedbe 15 antipsihotika i placeba u bolesnika sa shizofrenijom, pokazala je da je klozapin znatno učinkovitiji u smanjenju simptoma.²

Veza na sliku

Leponex^® je istaknut zbog svojih jedinstvenih kliničkih svojstava u smanjenju agresivnog ponašanja, zlouporabe opojnih sredstava i polifarmacije.³

Veza na sliku

Leponex^® je superiorniji od drugih antipsihotika u smanjenju pozitivnih simptoma, i kratkoročno i dugoročno, u bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju.¹

U sustavnom pregledu i meta-analizi randomiziranih kontroliranih ispitivanja liječenja klozapinom osoba sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju, uključujući 21 članak s 25 usporedbi i 2364 ispitanika, klozapin je bio superiorniji od drugih antipsihotika u smanjenju pozitivnih simptoma i kratkoročno i dugoročno.¹

Primjena lijeka Leponex^® u liječenju TRS-a pokazala je značajnije poboljšanje psihotičnih simptoma u usporedbi s klasičnim antipsihoticima.⁴

Kod bolesnika s prvom psihotičnom epizodom primijenjen je standardni algoritam liječenja. Bolesnici su liječeni s dva antipsihotika druge generacije (niskim, srednjim i visokim dozama olanzapina, kvetiapina ili risperidona), nakon čega je uslijedilo liječenje klozapinom već 25 tjedana od početka liječenja.⁴

CGI-S = ukupni klinički dojam – težine bolesti

BPRS = ljestvica za brzu psihijatrijsku procjenu

Veza na sliku

Bolesnici koji liječeni klozapinom pokazali su značajnije poboljšanje psihotičnih simptoma mjerenih pomoću CGI-S ljestvice i BPRS-om (ukupne, pozitivne i negativne komponente).⁴

Leponex^® je povezan s najnižom stopom smrtnosti⁵

Upotreba klozapina bila je povezana s najnižom stopom smrtnosti: smrtnost od svih uzroka, kardiovaskularnom smrtnosti i smrtnosti od samoubojstva u 20-godišnjoj studiji praćenja 62250 bolesnika sa shizofrenijom.⁵

Kumulativna stopa smrtnosti tijekom maksimalnog praćenja (20 godina) iznosila je 46,2% u skupini bez antipsihotika, 25,7% za bilo koji antipsihotik i 15,6% za primjenu klozapina. ⁵

Dugotrajno liječenje antipsihoticima ne povećava teški fizički pobol, a u bolesnika liječenih klozapinom povezano je sa značajno smanjenom smrtnošću.⁵

Primjena lijeka Leponex^® pokazala je smanjeni rizik od negativnog utjecaja na mentalno i tjelesno zdravlje⁶

Provedeno je retrospektivno ispitivanje skupine od 18869 shizofrenih bolesnika, u stvarnim uvjetima, liječenih različitim antipsihoticima (klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin i antipsihotici prve generacije) kako bi se usporedio rizik narušenog mentalnog i fizičkog zdravlja. Bolesnici liječeni klozapinom imali su bolje fizičko zdravlje te ih je manje dijagnosticirano ili liječeno od drugih poremećaja mentalnog zdravlja.⁶

FGA = antipsihotik prve generacije; HR = omjer rizika

Veza na sliku

Mjere ishoda liječenja uključivale su bilo koji poremećaj mentalnog zdravlja (samoubojstvo, hospitalizacija ili hitan odlazak liječniku) i poremećaj fizičkog zdravlja (smrt osim samoubojstva, hospitalizacije ili hitnog odlaska liječniku).

U istom ispitivanju, klozapin je također bio povezan s manjim rizikom od prekida ili promjene terapije u usporedbi s drugim antipsihoticima prve generacije.⁶

Smanjenje suicidalnosti tijekom liječenja lijekom Leponex^®

Ispitivanje usporedbe suicidalnosti 184 bolesnika rezistentnih na terapiju antipsihoticima i 237 bolesnika s odgovorom na terapiju te utjecaja klozapina na suicidalnost u bolesnika rezistentnih na terapiju antipsihoticima. Ispitivanje je pokazalo da liječenje klozapinom smanjuje suicidalno ponašanje.⁷

Veza na sliku

Leponex^® je povezan sa značajnim poboljšanjem kvalitete života⁸

Značajno poboljšanje uočeno je na svakoj od četiri QLS podljestvice u 6. mjesecu prospektivnog, otvorenog ispitivanja kojem je cilj bio utvrditi učinak otprilike šest mjeseci liječenja klozapinom na kvalitetu života 38 shizofrenih bolesnika rezistentnih na terapiju.⁸

Veza na sliku

Primjena lijeka Leponex^® tijekom 6 mjeseci značajno poboljšava kvalitetu života.⁸

Isto ispitivanje pokazalo je 83%-tno smanjenje stope rehospitalizacije tijekom 12-mjesečnog liječenja lijekom Leponex^®.⁸

Niža stopa prekida liječenja u bolesnika liječenih lijekom Leponex^®9

Stopa prekida liječenja u bolesnika liječenih klozapinom bila je niža u usporedbi s onom u bolesnika liječenih drugim antipsihoticima. Ispitivan je prelazak na klozapin s prelaskom na drugi atipični antipsihotik u bolesnika koji su zbog nedostatne učinkovitosti prekinuli liječenje olanzapinom, kvetiapinom, risperidonom ili ziprasidonom u fazi 1 ili 1B ispitivanja.⁹

Veza na sliku

Vrijeme do prekida liječenja iz bilo kojeg razloga bilo je znatno dulje uz Leponex^®.9

Potrebno je osigurati maksimalno sigurnu primjenu lijeka Leponex^®.^1,2

Leponex^® može prouzročiti agranulocitozu. Uporabu je potrebno ograničiti na bolesnike:

• sa shizofrenijom koji ne reagiraju na ili ne podnose liječenje antipsihoticima, ili s psihozom kod Parkinsonove bolesti kad druge strategije liječenja nisu imale učinka
• koji u početku imaju normalne nalaze leukocita (broj bijelih krvnih stanica ≥3500/mm³(3,5x10⁹/L) i apsolutni broj neutrofila ≥2000/mm³ (2,0x10⁹/L))
• u kojih je moguća redovita kontrola bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila kakoslijedi: jedanput na tjedan tijekom prvih 18 tjedana liječenja, te najmanje svaka 4 tjedna nakon toga tijekom liječenja. Praćenje se mora nastaviti tijekom cijelog liječenja te još 4 tjedna nakon potpunog prekida uzimanja Leponex^®-a

Liječnik koji propisuje lijek mora u potpunosti poštivati sigurnosne mjere. Prigodom svake kontrole, bolesnika koji uzima Leponex^® je potrebno podsjetiti da se odmah obrati svom liječnikuukoliko se pojave znakovi bilo kakve infekcije. Naročita pažnja mora se posvetiti bolesnicima koji žale na simptome nalik gripi, kao što su vrućica ili upala grla, ili na ostale znakove infekcije koji mogu ukazivati neutropeniju.

Kontraindikacije:^1,2

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari
• bolesnici koji se nisu u mogućnosti podvrći redovitim hematološkim kontrolama.
• toksična ili idiosinkratična granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (uz izuzetakgranulocitopenije/agranulocitoze zbog prethodno provedene kemoterapije)
• agranulocitoza izazvana Leponex^®-om u anamnezi
• liječenje Leponex^®-om ne smije se započeti istodobno s drugim tvarima koji imaju značajan potencijal za izazivanje agranulocitoze; istodobna primjena depo antipsihotika se ne preporučuje
• oslabljena funkcija koštane srži
• nekontrolirana epilepsija
• alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lijekovima, komatozna stanja
• cirkulatorni kolaps i/ili depresija SŽS-a bilo kojeg uzroka
• teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis)
• aktivna bolest jetre povezana s mučninom, anoreksijom ili žuticom, progresivna bolest jetre,zatajenje jetre
• paralitički ileus

Nuspojave:^1,2

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava klozapina se uglavnom može predvidjeti iz njegovih farmakoloških svojstava. Važna iznimka je njegova sklonost izazivanja agranulocitoze. Zbog tog rizika njegova jeprimjena strogo ograničena na liječenje shizofrenije koja ne reagira na dosadašnje liječenje te psihoze tijekom Parkinsonove bolesti u slučajevima neuspjeha standardnog liječenja. Dok je praćenje krvnih testova neophodni dio brige o bolesnicima koji primaju klozapin, liječnik mora biti svjestan drugih rijetkih, ali ozbiljnih nuspojava koje se mogu rano dijagnosticirati samo opreznim promatranjem i ispitivanjem bolesnika kako bi se spriječio pobol (morbiditet) i smrtnost (mortalitet).

Najozbiljnije očekivane nuspojave klozapina su agranulocitoza, napadaji, kardiovaskularni učinci i vrućica. Najčešće nuspojave su omamljenost/sedacija, omaglica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz iskustava s kliničkim ispitivanjima pokazali su da su različiti udjeli bolesnika liječenih klozapinom (7,1 do 15,6%) prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, što uključuje i događaje koji su seopravdano mogli pripisati klozapinu. Češći događaji koji su se smatrali razlogom za prekid liječenja bilisu leukopenija, somnolencija, omaglica (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.

Za detaljne informacije o nuspojavama, uključujući one s rijetkom, vrlo rijetkom i nepoznatom učestalošću, molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka Leponex^®.

Interakcije:^1,2

Kontraindikacije kod konkomitantne primjene

Lijekovi, za koje je poznato da imaju znatan potencijal za depresiju funkcije koštane srži, ne smiju se koristiti istodobno s Leponex^®-om.

Depo antipsihotici dugog djelovanja (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smiju se koristiti istodobno s Leponex^®-om jer se ne mogu brzo ukloniti iz tijela u situacijama kada to može biti potrebno, npr. kod neutropenije.

Alkohol se ne smije uzimati istodobno s Leponex^®-om zbog mogućeg pojačavanja sedacije.

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Leponex^® može pojačati centralne učinke depresora središnjeg živčanog sustava kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez je potreban na početku liječenja Leponex^®-om u bolesnika koji uzimaju benzodiazepine ili druge psihotropne lijekove, jer se može povećati rizik cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim slučajevima može biti dubok i praćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Nije jasno da li se prilagodbom doze može spriječiti srčani ili respiratorni kolaps.

Zbog mogućeg aditivnog učinka, oprez je potreban pri konkomitantnoj primjeni lijekova s antikolinergičnim, hipotenzivnim ili respiratorno depresivnim učincima.

Zbog svojih anti-α-adrenergičnih svojstava Leponex^® može reducirati učinak noradrenalina ili drugih predominantno α-adrenergičnih agensa na povišenje krvnog tlaka, kao i obrnuti učinak adrenalina na tlak.

Istodobna primjena tvari za je poznato da inhibiraju djelovanja nekih citokrom P450 izoenzima može povećati razine klozapina te može biti potrebno smanjiti dozu klozapina kako bi se spriječili neželjeni učinci. To je važnije za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (vidjeti dolje), perazin i selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina fluvoksamin. Neki od ostalih inhibitora ponovne pohrane serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin, te u manjem stupnju sertralin, su inhibitori CYP 2D6 pa, kao posljedica toga, manja je vjerojatnost za veće farmakokinetičke interakcije s klozapinom. Slično tome, nije vjerojatno da će doći do farmakokinetičkih interkacija s inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolski antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze, iako su neke bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona te samo progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Stoga pri započinjanju ili prekidu primjene hormonskih kontraceptiva može biti potrebna prilagodba doze klozapina. Budući da je koncentracija klozapina u plazmi povećana uzimanjem kofeina i snižena za blizu 50% nakon razdoblja od 5 dana bez uzimanja kofeina, promjene doziranja klozapina mogu biti potrebne kod promjene navika vezanih uz uzimanje kofeina. U slučajevima iznenadnog prestanka pušenja, koncentracije klozapina u plazmi mogu biti povišene, što može dovesti do povećanja nuspojava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina, što može povećati rizik za štetne događaje povezane s klozapinom. Priroda ove interakcije još nije u potpunosti razjašnjena.

Konkomitantna primjena tvari za koje je poznato da induciraju citokrom P450 enzime može sniziti razine klozapina u plazmi, dovodeći do smanjene djelotvornosti. Tvari poznate po tome što induciraju djelovanje citokrom P450 enzima i za koje su prijavljene interakcije s klozapinom uključuju, na primjer, karbamazepin (ne smije se koristiti istodobno s klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjene razine klozapina. Mogućnost smanjenja djelotvornosti klozapina potrebno je uzeti u obzir kada se koristi u kombinaciji s ovim tvarima.

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka Leponex^® za detaljne informacije o interakcijama.

Kontrola broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila:^1,2

Unutar 10 dana prije početka terapije Leponex^®-om mora se odrediti broj bijelih krvnih stanica i napraviti diferencijalna krvna slika, kako bi bili sigurni da će Leponex^® dobiti samo bolesnici s normalnim nalazom broja bijelih krvnih stanica i normalnim apsolutnim brojem neutrofila (broj bijelih krvnih stanica >3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i apsolutni broj neutrofila >2000/mm³ (2,0x10⁹/l)). Nakon početka liječenja Leponex^®-om broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila mora se kontrolirati jedanput na tjedan tijekom 18 tjedana. Nakon toga kontrole se moraju provoditi najmanje svaka 4 tjedna. Praćenje je potrebno nastaviti tijekom liječenja i 4 tjedna nakon završetka primjene Leponex^®-a ili dok ne dođe do hematološkog oporavka.

Leponex^® 25 mg i 100 mg tablete

Doziranje^1,2

Doziranje je potrebno individualno prilagoditi. Za svakog bolesnika potrebno je koristiti najnižu učinkovitu dozu. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti Leponex^® tablete različite jačine. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja s podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipotenzije, napadaja i sedacije sveli na najmanju moguću mjeru.

Prijelaz s prethodne terapije antipsihoticima na Leponex^®1,2

Općenito se preporučuje da se Leponex^® ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti liječenje Leponex^®-om u bolesnika koji već uzimaju druge oralne antipsihotike, preporučuje se prvo prekinuti primjenu drugog antipsihotika postupnim smanjivanjem doze.

Bolesnici sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju^1,2

Početna doza

12,5 mg jedanput ili dvaput prvog dana, a zatim 25 mg jedanput ili dvaput drugog dana. Ako je podnošljivost dobra, dnevna doza može se polagano povećavati dodatkom od 25 mg do 50 mg, da bi se postigla razina doze od 300 mg na dan unutar 2 do 3 tjedna. Nakon toga, po potrebi, dnevna doza se može dalje povećavati dodatkom od 50 do 100 mg u polutjednim, ili po mogućnosti, u tjednim intervalima.

Područje terapijske doze

U većine bolesnika antipsihotična djelotvornost može se očekivati s dozom od 200 do 450 mg na dan, podijeljenom u nekoliko doza. Ukupna dnevna doza može se nejednoliko podijeliti, tako da se najveći dio uzima prije spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpunog učinka liječenja manji broj bolesnika može zahtijevati veće doze, pa se u tom slučaju dopušta uz postupno razumno povećavanje (ono koje ne prelazi 100 mg) sve do 900 mg na dan. Međutim, pri dozama iznad 450 mg na dan potrebno je uzeti u obzir povećanu mogućnost nuspojava (osobito napadaja).

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog učinka, u mnogih bolesnika učinak se može učinkovito održavati nižim dozama. Stoga se preporučuje pažljiva titracija doze na niže. Liječenje je potrebno održavati tijekom najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, može se dati i odjednom navečer.

Prekid terapije

U slučaju da je predviđen završetak liječenja Leponex^®-om, preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom 1-2 tjedna. Ako je potreban nagli prekid liječenja (npr. zbog leukopenije), mora se pažljivo pratiti bolesnika zbog moguće ponovne pojave psihotičnih simptoma i simptoma ustezanja, kao što su pojačano znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev.

Ponovno započinjanje terapije

U bolesnika, u kojih je prošlo više od 2 dana nakon uzimanja zadnje doze Leponex^®-a, liječenje je potrebno ponovno započeti s 12,5 mg primijenjenim jedanput ili dvaput prvog dana. Ako se ova dozadobro podnosi, moguće je provoditi titriranje doze do terapijske razine brže od inače preporučenog titriranja za započinjanje liječenja. Međutim, svakom bolesniku koji je prethodno imao respiratorni ili srčani arest s početnim doziranjem, ali ga je nakon toga bilo moguće uspješno titrirati do terapijske doze, ponovnu titraciju mora se provoditi uz krajnji oprez.

Psihotični poremećaji koji se javljaju tijekom Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardna terapija nije imala učinka^1,2

Početak terapije

Početna doza ne smije prelaziti 12,5 mg dnevno i treba biti uzeta navečer. Povećanje sljedeće doze smije biti 12,5 mg, s maksimalno 2 povećanja u tjednu do maksimalno 50 mg. Doza od 50 mg se smije postići tek na kraju drugog tjedna. Preporučljivo je da se ukupna dnevna doza uzima odjednom navečer.

Raspon terapijske doze

Srednja, djelotvorna doza je obično između 25 i 37,5 mg dnevno. U slučajevima gdje nema zadovoljavajućeg terapijskog učinka kroz tjedan dana s dozom od 50 mg, doza se može pažljivo povećavati i to po 12,5 mg tjedno.

Maksimalna doza

Dnevna doza od 50 mg se smije povećavati samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg dnevno ne smije se nikada premašiti. Povećanja doza moraju biti ograničena ili odgođena u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, prekomjerne sedacije ili konfuzije. Tijekom prvih tjedana liječenja potrebno je kontrolirati krvni tlak.

Doza održavanja

Kad dođe do potpunog izostanka psihotičkih simptoma u trajanju od najmanje 2 tjedna, moguće je povišenje doza antiparkinsonika ako je isto indicirano na osnovu motoričkog stanja bolesnika. Ako ovaj pristup rezultira ponovnim vraćanjem psihotičkih simptoma, doza Leponex^®-a se može dalje povećavati za 12,5 mg tjedno sve do, maksimalno, 100 mg dnevno, uzetih u jednoj ili dvije podijeljene doze.

Završetak terapije

Kod završetka terapije preporuča se postupno smanjenje dnevne doze za 12,5 mg, kroz razdoblje od, najmanje jednog tjedna (preporuča se tijekom dva tjedna).

Terapija se mora odmah prekinuti u slučajevima neutropenije ili agranulocitoze. U ovim situacijama, potrebno je pažljivo psihijatrijsko motrenje bolesnika budući da se simptomi mogu vratiti vrlo brzo.

Posebne populacije^1,2

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno uzimati Leponex^®, uz redovno praćenje testova jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost primjene i djelotvornost Leponex^®-a u djece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu još utvrđene. Ne smije se primjenjivati u ovoj skupini dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje pri osobito niskoj dozi (12,5 mg koja se daju jedanput prvog dana), uz naknadna postupna povećanja doze ograničena na 25 mg/dan.

Način primjene

Leponex^® se primjenjuje kroz usta.

SAMO ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE

Leponex 25 mg tablete
Leponex 100 mg tablete
klozapin

Lijek se izdaje na recept.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet u RH: Viatris Hrvatska d.o.o., Koranska 2, 10 000 Zagreb

Brojevi odobrenja za stavljanje lijekova u promet:
Leponex 25 mg tablete: HR-H-580979278
Leponex 100 mg tablete: HR-H-154629710

Ovaj promotivni materijal sadrži bitne podatke o lijeku istovjetne onima iz Sažetka opisa svojstava lijeka, sukladno članku 15. Pravilnika o načinu oglašavanja o lijekovima (Narodne novine br. 43/15).

Prije propisivanja lijekova Leponex 25 mg tablete i Leponex 100 mg tablete molimo pročitajte odobreni Sažetak opisa svojstava lijeka / Uputu o lijeku, uključujući detaljne informacije o indikacijama, kontraindikacijama, nuspojavama, mjerama opreza te doziranju i načinu primjene dostupne na internetskoj stranici Agencije za lijekove i medicinske proizvode RH (www.halmed.hr).

Terapijske indikacije: Leponex je indiciran u liječenju bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju te u bolesnika sa shizofrenijom koji na druge antipsihotičke lijekove, uključujući atipične antipsihotike imaju teške, neurološke nuspojave rezistentne na simptomatsku terapiju. Terapijska rezistencija se definira kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja unatoč uporabi odgovarajućih doza najmanje dvaju antipsihotičkih lijekova, uključujući jedan atipični antipsihotik, a propisani su u odgovarajućem trajanju. Leponex je također indiciran u psihotičnim poremećajima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, u slučajevima gdje standardna terapija nije imala učinka. Doziranje: Potrebna je inidividualna prilagodba doze, uz korištenje najniže učinkovite doze. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti Leponex tablete različite jačine. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja s podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipotenzije, napadaja i sedacije sveli na najmanju moguću mjeru. Uvođenje terapije mora biti ograničeno na bolesnike koji imaju ≥3500/mm³ bijelih krvnih stanica (3,5x10⁹/l) i ≥2000/mm³ (2,0x10⁹/l) neutrofila, i unutar su standardiziranih normalnih granica. Prilagodba doze indicirana je u bolesnika koji uzimaju lijekove koji imaju interakcije s Leponexom, kao što su benzodiazepini ili SSRI (pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka). Prijelaz s prethodne terapije antipsihoticima na Leponex: Ne preporučuje se uzimati Leponex s drugim antišsihoticima. Kada je potrebno započeti liječenje Leponexom u bolesnika koji već uzimaju druge oralne antipsihotike, preporučuje se prvo prekinuti primjenu drugog antipsihotika postupnim smanjivanjem doze. Preporučuje se sljedeće doziranje: Shizofrenija rezistentna na terapiju – Početna doza: 1. dan à 12,5 mg 1x ili 2x; 2. dan à 25 mg 1x ili 2x - Ako je dobra podnošljivost à može se povećavat dodatkom 25 – 50 mg à da se postigne doza od 300 mg na dan unutar 2 do 3 tjedna. Po potrebi povećanje à dodatak 50 – 100 mg u polutjednim ili tjednim intervalima Područje terapijske doze à Većinom očekivana djelotvornost s dnevnom dozom 200 – 450 mg, podijeljenom u nekoliko doza (može se podijeliti da se najveći dio uzme prije spavanja). Maksimalna doza à Do 900 mg na dan, uz postupno razumno povećavanje doze (koje ne prelazi > 100 mg). Pri dozama > 450 mg uzeti u obzir moguće povećanje nuspojava. Doza održavanja à Nakon postizanja maksimalnog terapijskog učinka, u mnogih bolesnika učinak se može učinkovito održavati nižim dozama te se preporučuje pažljiva titracija doze na niže. Liječenje je potrebno održavati tijekom najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, može se dati i odjednom navečer. Prekid terapije à Preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom 1-2 tjedna. Ako je potreban nagli prekid liječenja (npr. zbog leukopenije), mora se pažljivo pratiti bolesnika zbog moguće ponovne pojave psihotičnih simptoma i simptoma ustezanja (npr. pojačano znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev). Ponovno započinjanje terapije à Ako je prošlo > 2 dana od uzimanja zadnje doze Leponexa à ponovno započeti s 12,5 mg 1x ili 2x prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je provoditi titriranje doze do terapijske razine brže od inače preporučenog početnog titriranja. Svakom bolesniku koji je prethodno imao respiratorni/srčani arest s početnim doziranjem, ali ga je nakon toga bilo moguće uspješno titrirati do terapijske doze, ponovnu titraciju mora se provoditi uz oprez. Psihotični poremećaji koji se javljaju tijekom Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardna terapija nije imala učinka - Početak terapije à Početna doza ne smije prelaziti 12,5 mg dnevno i treba biti uzeta navečer. Povećanje sljedeće doze smije biti 12,5 mg, s maksimalno 2 povećanja u tjednu do maksimalno 50 mg. Doza od 50 mg se smije postići tek na kraju drugog tjedna. Preporučljivo je da se ukupna dnevna doza uzima odjednom navečer. Raspon terapijske doze à Srednja, djelotvorna doza je obično između 25 i 37,5 mg dnevno. U slučajevima gdje nema zadovoljavajućeg terapijskog učinka kroz tjedan dana s dozom od 50 mg, doza se može pažljivo povećavati, po 12,5 mg tjedno. Maksimalna doza à Dnevna doza od 50 mg se smije povećavati samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg dnevno ne smije se nikada premašiti. Povećanja doza moraju biti ograničena ili odgođena u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, prekomjerne sedacije ili konfuzije. Tijekom prvih tjedana liječenja potrebno je kontrolirati krvni tlak. Doza održavanja à Kad potpuno izostanu psihotički simptomi u trajanju od min. 2 tjedna, moguće je povišenje doza antiparkinsonika ako je isto indicirano prema motoričkom stanju bolesnika. Ako ovo rezultira povratkom  psihotičkih simptoma, doza Leponexa se može dalje povećavati za 12,5 mg tjedno sve do, maksimalno, 100 mg dnevno, uzetih u 1 ili 2 podijeljene doze. Završetak terapije à Preporuča se postupno smanjenje dnevne doze za 12,5 mg, kroz razdoblje od najmanje jednog tjedna (preporučljivo dva tjedna). Terapija se mora odmah prekinuti u slučajevima neutropenije ili agranulocitoze te je potrebno pažljivo psihijatrijsko motrenje bolesnika budući da se simptomi mogu vratiti vrlo brzo. Posebne populacije - Oštećenje funkcije jetre: Potreban je oprez, uz redovno praćenje testova jetrene funkcije (ako se razviju simptomi disfukcije jetre). Ako je povišenje 3x > GGN ili ako se pojavi žutica, liječenje treba prekinuti. Liječenje se može nastaviti kada rezultati testova jetrene funkcije budu normalni, uz pažljivo praćenje. Pedijatrijska populacija – Nema ispitivanja. Sigurnost primjene i djelotvornost Leponexa u djece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu još utvrđene, ne smije se primjenjivati u ovoj skupini. Bolesnici ≥ 60 godina - Preporučuje se započeti liječenje pri osobito niskoj dozi (12,5 mg koja se daju 1x prvog dana), uz naknadna postupna povećanja doze ograničena na 25 mg/dan, zbog mogućnosti pojave ortostatske hipotenzije, tahikardije (odgođene) te antikolinergičkih učinaka. Način primjene: Kroz usta. Kontraindikacije: • preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari • bolesnici koji se nisu u mogućnosti podvrći redovitim hematološkim kontrolama • toksična ili idiosinkratična  granulocitopenija/ agranulocitoza u anamnezi (uz izuzetak granulocitopenije/agranulocitoze zbog prethodno provedene kemoterapije) • agranulocitoza izazvana Leponexom u anamnezi • liječenje Leponexom ne smije se započeti istodobno s drugim tvarima koji imaju značajan potencijal za izazivanje agranulocitoze; istodobna primjena depo antipsihotika se ne preporučuje • oslabljena funkcija koštane srži • nekontrolirana epilepsija • alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lijekovima, komatozna stanja • cirkulatorni kolaps i/ili depresija SZŠ-a bilo kojeg uzroka • teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis) • aktivna bolest jetre povezana s mučninom, anoreksijom ili žuticom, progresivna bolest jetre, zatajenje jetre • paralitički ileus. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi: Agranulocitoza – Leponex može uzrokovati agranulocitozu. Uporabu je potrebno ograničiti na bolesnike u kojih je indicirano liječenje navedeno pod Indikacije te: • koji u početku imaju normalne nalaze leukocita (broj bijelih krvnih stanica ≥3500/mm³ (3,5x10⁹/L) i apsolutni broj neutrofila ≥2000/mm³ (2,0x10⁹/L)) • u kojih je moguća redovita kontrola bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila (1x na tjedan tijekom prvih 18 tjedana, a zatim najmanje 1x u 4 tjedna. Praćenje se mora nastaviti tijekom cijelog liječenja te još 4 tjedna nakon potpunog prekida uzimanja Leponexa. Prije početka liječenja klozapinom bolesnici trebaju napraviti krvne pretrage (vidjeti „agranulocitoza“) te im treba uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled. Liječnik koji propisuje lijek mora u potpunosti poštivati sigurnosne mjere. Prije početka liječenja treba utvrditi eventualnu prijašnju pojavu hematološke nuspojave na klozapin koja je dovela do prekida liječenja. Trenutačni prekid primjene je obavezan ako je bilo kada broj bijelih krvnih stanica < 3000/mm³ ili ako je apsolutni broj neutrofila < 1500/mm³ (1,5x10⁹/l). U takvih bolesnika Leponex se ne smije ponovno uzimati. Prigodom svake kontrole, bolesnika koji uzima Leponex je potrebno podsjetiti da se odmah obrati svom liječniku i obavi krvne pretrage ukoliko se pojave znakovi bilo kakve infekcije. Naročita pažnja mora se posvetiti bolesnicima koji se žale na simptome nalik gripi, kao što su vrućica ili upala grla, ili na ostale znakove infekcije koji mogu ukazivati neutropeniju. Leponex se mora izdavati pod strogim medicinskim nadzorom i u skladu sa službenim preporukama. Posebna pozornost potrebna je pri liječenju bolesnika s anamnezom primarnih poremećaja koštane srži te s niskim brojem bijelih krvnih stanica zbog benigne etničke neutropenije, uz pregled hematologa. Za daljnje detaljne informacije o kontroli broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila, pojavi niskog broja bijelih krvnih stanica i neutrofila (te upravljanje takvim stanjem) te učestalosti provođenja krvnih pretraga prilikom prekida liječenja molimo pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka. Eozinofilija i trombocitopenija – Preporučuje se prekid uzimanja Leponex-a ako: trombociti < 50 000/mm³ ili eozinofili > 3000/mm³(ponovno liječenje kada eozinofili > 1000/mm³). Kardiovaskularni (KV) poremećaji – Moguća je pojava ortostatske hipotenzije (s/bez sinkope). Rijetko, kolaps može biti dubok i može biti popraćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Vjerojatnija je pojava pri istodobnoj primjeni benzodiazepina/psihotropnih lijekova ili tijekom početne titracije s brzim povećanjem doze. Bolesnicima s Parkinsonovom bolešću potrebno je pratiti krvni tlak u stojećem i ležećem položaju tijekom prvih tjedana terapije. Klozapin je povezan s povećanim rizikom od miokarditisa (osobito u prva 2 mjeseca liječenja) koji je u rijetkim slučajevima imao smrtni ishod. Također su prijavljeni slučajevi perikarditisa/perikardijalnog izljeva i kardiomiopatije sa smrtnim ishodom. Na miokarditis ili kardiomiopatiju mora se posumnjati u bolesnika koji imaju trajnu tahikardiju u mirovanju (osobito u prva 2 mjeseca liječenja), i/ili palpitacije, aritmije, bol u prsima ili druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjiv umor, dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda, simptomi nalik gripi – pacijenta je potrebno uputiti kardiologu, a prestati uzimati Leponex. Može doći do razvoja inkompetencije mitralnog zalistka u bolesnika s kardiomiopatijom (pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka). Bolesnici koji razviju miokarditis ili kardiomiopatiju izazvanu klozapinom ne smiju ponovno uzimati klozapin. Vrućica: Može se javiti prolazni porast temperature iznad 38˚C, najčešće unutar prva 3 tjedna terapije, a benigne je prirode, katkata povezana s porastom/padom bijelih krvnih stanica. Ako se pojavi, potrebno je detaljno prekontrolirati bolesnika (za znakove infekcije/ agranulocitoze), a u slučaju visoke vrućice treba razmotriti neuroleptični maligni sindrom (u tom slučaju potreban prekid terapije). Općenito: Prilikom primjene Leponex-a potrebno je: • izbjegavati imobilizaciju te identificirati sve čimbenike rizika za vensku tromboemboliju/poduzeti preventivne mjere (zbog rizika od tromboembolije)  • primijeniti pažljiv nadzor u bolesnika s povećanom prostatom ili  glaukomom uskog kuta, onih koji istodobno primaju lijekove koji uzrokuju opstipaciju, onih koji u anamnezi navode bolest debelog crijeva ili kirurški zahvat u abdomenu. Od životne je važnosti prepoznati i aktivno liječiti konstipaciju (rizik od antikolinergičkih učinaka, osobito na crijevnu peristaltiku) • pomno pratiti bolesnike s epilepsijom, ako se razviju konvulzije smanjiti dozu Leponex-a i liječiti antikonvulzivima (p.p.) • primijeniti oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi ili kod istovremene primjene s lijekovima koji produljuju QTc interval • motriti bolesnike za znakove napadaja, somnolencije, posturalne hipotenzije, motorne i senzorne nestabilnosti ili uzimaju lijekove koji ih uzrokuju zbog povećanog rizika od padova (procjena ukupnog rizika od padoa na početku liječenja). Leponex može • povećati rizik od cerebrovaskularnih štetnih događaja • uzrokovati metaboličke promjene (hiperglikemija, dislipidemija, porast tjelesne težine) • uzrokovati antikolinergične učinke (osobito poremećaji crijevne peristaltike) • uzrokovati povratni (rebound) učinak i učinak ustezanja te su zabilježeni slučajevi infarkta miokarda (potencijalno fatalni) – za detalje pogledajte sažetak opisa svojstava lijekova. Leponex sadrži laktozu hidrat: Bolesnici s rijetkim nasljednim bolestima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Plodnost, trudnoća i dojenje: Trudnoća - Podaci za klozapin primijenjen u trudnoći su ograničeni. Oprez je potreban kada se propisuje trudnicama. Potrebno je pozorno pratiti novorođenčad, ako je novorođenče izloženo antipsihotiku u 3. tromjesečju trudnoće postoji rizik od nuspojava (EPS sindrom, sindrom ustezanja; prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiracijskog distresa ili poremećaja hranjenja).  Dojenje: Majke koje uzimaju Leponex ne smiju dojiti dijete. Plodnost: Dostupni podaci o učincima klozapina na plodnost u ljudi su ograničeni i nedostatni za konačan zaključak.  Žene u reproduktivnoj dobi - Povrat normalne menstruacije može nastati kao rezultat prijelaza s drugih antipsihotika na Leponex. Treba osigurati adekvatne kontracepcijske mjere. Nuspojave: Profil nuspojava klozapina se uglavnom može predvidjeti iz njegovih farmakoloških svojstava, uz iznimku agranulocitoze (primjena strogo ograničena na liječenje shizofrenije koje ne reagira na dosadašnje liječenje te psihoze tijekom Parkinsonove bolesti u slučajevima neuspjeha standardnog liječenja). Liječnik mora biti svjestan drugih rijetkih, ali ozbiljnih nuspojava koje se mogu rano dijagnosticirati samo opreznim promatranjem i ispitivanjem bolesnika kako bi se spriječio pobol (morbiditet) i smrtnost (mortalitet). Najozbiljnije očekivane nuspojave klozapina su agranulocitoza, napadaji, kardiovaskularni učinci i vrućica. Najčešće nuspojave su omamljenost/sedacija, omaglica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija. Podaci iz iskustava s kliničkim ispitivanjima pokazali su da su različiti udjeli bolesnika liječenih klozapinom prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, što uključuje i događaje koji su se opravdano mogli pripisati klozapinu. Češći događaji koji su se smatrali razlogom za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, omaglica (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj. Ostale barem česte nuspojave povezane s primjenom Leponex-a su: leukopenija/ sniženi Lkc/ neutropenija, eozinofilija, leukocitoza, porast tjelesne težine, disartrija, omamljenost/sedacija, napadaji/konvulzije/miokloni trzaji, ekstrapiramidalni simptomi, akatizija, tremor, rigiditet, glavobolja, zamagljeni vid, promjene na EKG-u, sinkopa, posturalna hipotenzija, hipertenzija, mučnina, povraćanje, anoreksija, suhoća ustiju, povišeni jetreni enzimi, urinarna retencija i inkontinencija, benigna hipertermija, poremećaji u znojenju/regulaciji temperature, vrućica, umor. Detaljne informacije o svim nuspojavama molimo pogledajte u odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka. Datum revizije teksta: ožujak 2023.

LEP-2023-0129 ∙ Datum izrade: rujan 2023.