Autor: prim. dr. sc. Ivana Jurin, dr.med., internist kardiolog
Klinička bolnica Dubrava

Uvod

Venska tromboembolijska bolest (VTE), koja uključuje duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), predstavlja treću najčešću akutnu kardiovaskularnu bolest, odmah nakon infarkta miokarda i moždanog udara.¹ Unatoč napretku u dijagnostici i terapiji, plućna embolija i dalje predstavlja velik izazov u kliničkoj praksi. Procjenjuje se da se gotovo 20 % bolesnika ne uspije oporaviti od inicijalnog događaja i umire unutar prve godine. Osim toga, bolest se često ponavlja, a kumulativna stopa recidiva u tri godine iznosi i do 15 %.² Upravo zbog toga, učinkovita i sigurna antikoagulantna terapija ključna je u liječenju i sekundarnoj prevenciji.

Evolucija antikoagulantne terapije

Antikoagulantna terapija desetljećima se temeljila na primjeni antagonista vitamina K, prvenstveno varfarina i acenokumarola. Ovi lijekovi, iako učinkoviti, imali su niz ozbiljnih ograničenja. Potrebno je bilo kontinuirano laboratorijsko praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (INR) kako bi se održala terapijska razina, budući da je terapijska širina varfarina vrlo uska.³ Svaka promjena u prehrambenim navikama, interakcije s drugim lijekovima ili bolesti koje utječu na metabolizam mogle su značajno promijeniti učinkovitost terapije i povećati rizik od tromboze ili krvarenja. Prvi izravni oralni antikoagulansi odobreni su u Europi 2008. godine, isprva u indikaciji prevencije venske tromboembolije nakon velikih ortopedskih operacija.⁴ U narednim godinama indikacije su se proširile i na liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije i fibrilacije atrija. Uvođenje DOAK-a označilo je veliku promjenu u paradigmi liječenja. Njihove ključne prednosti u odnosu na antagoniste vitamina K uključuju predvidljivu farmakokinetiku koja omogućuje primjenu fiksne doze bez potrebe za rutinskim laboratorijskim praćenjem, brzi početak i prestanak djelovanja, manji rizik od intrakranijalnih krvarenja i znatno manje interakcija s hranom i lijekovima. Osim toga, neki od DOAK-a (apiksaban i rivaroksaban) mogu se započeti odmah po postavljanju dijagnoze plućne embolije, bez potrebe za prethodnim liječenjem heparinom,^5-9 što značajno olakšava organizaciju terapije i omogućuje raniji otpust iz bolnice. Danas su u Hrvatskoj dostupna četiri DOAK-a: dabigatran, rivaroksaban, apiksaban i edoksaban.² Sva četiri lijeka prošla su opsežna randomizirana klinička ispitivanja koja su potvrdila njihovu usporedivu učinkovitost s varfarinom, uz bolji sigurnosni profil. Unatoč tome, postoje razlike među njima koje utječu na odabir optimalnog lijeka u pojedinog bolesnika, što je jedan od ključnih izazova u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Smjernice za liječenje plućne embolije

Smjernice međunarodnih stručnih društava u posljednjem desetljeću dosljedno su usmjerene prema favoriziranju izravnih oralnih antikoagulansa kao terapije prvog izbora u većine bolesnika s venskom tromboembolijskom bolešću. Europske smjernice za dijagnozu i liječenje plućne embolije, koje je objavilo Europsko kardiološko društvo 2019. godine, jasno navode da su DOAK-i terapija izbora u hemodinamski stabilnih bolesnika, osim u slučajevima kada postoje specifične kontraindikacije, poput antifosfolipidnog sindroma ili terminalnog bubrežnog zatajenja. U bolesnika kod kojih se očekuje doživotna terapija, DOAK-i se preferiraju zbog povoljnijeg sigurnosnog profila i jednostavnije primjene.¹

Farmakološke značajke izravnih oralnih antikoagulansa

Izravni oralni antikoagulansi djeluju ciljano na specifične čimbenike koagulacijske kaskade. Dabigatran je inhibitor trombina (faktor IIa), dok su rivaroksaban, apiksaban i edoksaban inhibitori faktora Xa.¹ Upravo ova selektivnost i predvidljiv farmakokinetički profil omogućuju primjenu u fiksnim dozama bez potrebe za rutinskim laboratorijskim praćenjem. Rivaroksaban i apiksaban mogu se uvesti odmah nakon postavljanja dijagnoze plućne embolije, bez potrebe za uvodnom terapijom heparinom,^5-9 što olakšava organizaciju liječenja i omogućuje rani otpust iz bolnice. Suprotno tome, dabigatran i edoksaban zahtijevaju primjenu niskomolekularnog heparina tijekom pet do deset dana prije prelaska na oralnu terapiju.^1,10-12 Svi DOAK-i se brzo apsorbiraju, a maksimalna koncentracija postiže se unutar nekoliko sati. Poluvijek eliminacije je između 8 i 15 sati, što omogućuje stabilnu peroralnu primjenu jednom ili dvaput dnevno.^5-12 Razlike među lijekovima proizlaze iz farmakokinetike, doziranja, ovisnosti o bubrežnoj funkciji i sigurnosnog profila. Upravo ti čimbenici određuju njihov optimalni izbor u pojedinih bolesnika.

Koji DOAK odabrati? Prednosti i mane pojedinih lijekova

Odabir odgovarajućeg DOAK-a kod bolesnika s plućnom embolijom mora biti individualiziran. U obzir se uzimaju klinički profil bolesnika, komorbiditeti, rizik od krvarenja, preferencije bolesnika te organizacijski i ekonomski čimbenici zdravstvenog sustava. Rivaroksaban je prvi lijek iz ove skupine koji je dokazao učinkovitost u liječenju plućne embolije u randomiziranim ispitivanjima EINSTEIN-DVT i EINSTEIN-PE.^13,14 Njegova glavna prednost je jednostavnost primjene. Nakon inicijalne faze od tri tjedna u kojoj se primjenjuje 15 mg dvaput dnevno, nastavlja se održavanje s 20 mg jednom dnevno, a u produljenom liječenju može se koristiti i niža doza od 10 mg jednom dnevno.^7-9 Jednom dnevno doziranje osobito je praktično za mlađe bolesnike i one s većom sklonošću redovitom uzimanju terapije. Međutim, u usporedbi s apiksabanom, rivaroksaban pokazuje nešto višu stopu gastrointestinalnih krvarenja, što treba imati na umu kod starijih bolesnika i onih s višim rizikom krvarenja.¹⁵

Njegova učinkovitost je nedvojbena, ali sigurnosni profil zahtijeva pažljivo razmatranje kod vulnerabilnih populacija. Apiksaban je kroz ispitivanje AMPLIFY pokazao jednaku učinkovitost kao varfarin, uz značajno niži rizik od velikih krvarenja.¹⁶ Njegova primjena započinje dozom od 10 mg dvaput dnevno tijekom sedam dana, a potom se nastavlja s 5 mg dvaput dnevno.^5,6 U fazi produljenog liječenja koristi se doza od 2,5 mg dvaput dnevno, koja je dokazano učinkovita u prevenciji recidiva, bez povećanja rizika od ozbiljnih nuspojava.¹⁷ Prednost apiksabana je povoljan sigurnosni profil, posebno u starijih bolesnika, osoba s polifarmacijom ili onih s povećanim rizikom od krvarenja. Njegov glavni nedostatak je dvaput dnevno doziranje,^5,6 koje u nekih bolesnika može smanjiti adherenciju. U Hrvatskoj, prema podacima CARD registra, apiksaban je posljednjih godina doživio snažan porast primjene, osobito nakon što je HZZO proširio kriterije refundacije.² Edoksaban je svoju učinkovitost dokazao u studiji Hokusai-VTE.¹⁸ Njegova primjena zahtijeva uvodno liječenje niskomolekularnim heparinom tijekom pet do deset dana, nakon čega se prelazi na oralnu terapiju u dozi od 60 mg jednom dnevno, odnosno 30 mg u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili tjelesnom masom ≤60 kg.¹² Prednost edoksabana je jednostavno jednom dnevno doziranje, no potreba za uvodnom terapijom heparinom može biti prepreka u ambulantnim uvjetima. Također, kod bolesnika s malignim bolestima gastrointestinalnog sustava zabilježena je veća učestalost krvarenja, što zahtijeva oprez u toj populaciji.¹⁹ Dabigatran je prvi DOAK odobren za liječenje venske tromboembolije.²⁰ Njegova primjena, kao i kod edoksabana, zahtijeva prethodno liječenje niskomolekularnim heparinom. Standardna doza iznosi 150 mg dvaput dnevno.^10,11 Njegova jedinstvena prednost je postojanje specifičnog antidota, idarucizumaba, koji omogućuje potpunu i brzu reverziju učinka u slučaju životno ugrožavajućeg krvarenja ili hitnih kirurških zahvata.^10,11 Nedostatak dabigatrana je izrazita ovisnost o bubrežnoj funkciji, što ga čini neprikladnim u starijih bolesnika i onih s umjerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem. Također, gastrointestinalne nuspojave, poput dispepsije, i potreba za dvaput dnevnim doziranjem dodatno ograničavaju njegovu primjenu u praksi.^10,11 U konačnici, svi DOAK-i su učinkoviti i sigurni, ali pojedini profili bolesnika diktiraju izbor. Rivaroksaban se često bira kod mlađih bolesnika koji preferiraju jednostavno doziranje jednom dnevno. Apiksaban je najčešći izbor kod starijih, fragilnih bolesnika i onih s povišenim rizikom od krvarenja. Edoksaban je opcija za bolesnike koji mogu prihvatiti kratkotrajnu terapiju heparinom na početku, dok se dabigatran često rezervira za bolesnike kod kojih dostupnost specifičnog antidota predstavlja važnu prednost.

DOAK u posebnim populacijama

Iako su randomizirana klinička ispitivanja i smjernice jasno potvrdili učinkovitost i sigurnost DOAK-a u općoj populaciji bolesnika s plućnom embolijom, određene skupine bolesnika zahtijevaju poseban pristup. Bolesnici s malignim bolestima čine osobito rizičnu populaciju, budući da karcinom značajno povećava rizik od venske tromboembolije, ali i rizik od krvarenja.²¹

U ovoj skupini dugo je standard bio niskomolekularni heparin, no novija istraživanja pokazala su da su DOAC-i jednako učinkoviti.²² Apiksaban i rivaroksaban pokazali su se jednako učinkovitima kao dalteparin u prevenciji recidiva venske tromboembolije kod bolesnika s malignim bolestima.²³ Međutim, u podskupini bolesnika s gastrointestinalnim tumorima zabilježen je veći rizik od krvarenja kod primjene rivaroksabana i edoksabana, zbog čega se u takvim slučajevima češće bira apiksaban.²¹ Dabigatran se rijetko koristi u onkoloških bolesnika jer zahtijeva uvodnu terapiju heparinom, a i podaci o njegovoj sigurnosti u ovoj skupini su ograničeni. Bolesnici s bubrežnom insuficijencijom također zahtijevaju pažljiv odabir terapije. Budući da se svi DOAK-i u određenoj mjeri eliminiraju putem bubrega, u bolesnika s umjerenim do teškim bubrežnim oštećenjem potrebno je prilagoditi dozu.^5-12 Dabigatran je izrazito ovisan o bubrežnoj funkciji i u toj populaciji se uglavnom izbjegava.^10,11 Apiksaban se pokazao kao najsigurniji izbor, jer je najmanje ovisan o bubrežnom klirensu i za njega postoji najviše podataka o sigurnosti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću.^5,6 Edoksaban se može koristiti u smanjenim dozama, ali podaci o njegovoj sigurnosti u terminalnoj fazi bubrežnog zatajenja su ograničeni.¹² Antifosfolipidni sindrom predstavlja posebnu indikaciju kod koje DOAK-i nisu preporučeni. Studije su pokazale da u bolesnika s tzv.” triple-positive” profilom (pozitivna tri antifosfolipidna antitijela) primjena DOAK-a može biti povezana s povećanim rizikom od tromboze u usporedbi s varfarinom.^24,25 Stoga varfarin ostaje jedina preporučena terapija u ovoj skupini bolesnika. Trudnoća i razdoblje dojenja su apsolutne kontraindikacije za primjenu DOAK-a, budući da nema dovoljno podataka o sigurnosti za fetus i novorođenče.^5-12 Kod trudnica se stoga primjenjuju niskomolekularni heparini, koji se smatraju sigurnim i učinkovitim.²⁶ Bolesnici s pretilošću predstavljaju još jednu skupinu koja zahtijeva poseban pristup. U osoba s vrlo visokom tjelesnom masom (BMI >40 kg/m² ili tjelesna težina >120 kg) postoje ograničeni podaci o farmakokinetici i farmakodinamici DOAK-a. Najviše podataka dostupno je za apiksaban i rivaroksaban, dok se za dabigatran i edoksaban preporučuje oprez ili izbjegavanje. Ipak, recentne analize pokazuju da i u pretilih bolesnika DOAK-i mogu biti jednako učinkoviti, ali se preporučuje praćenje i individualizirani pristup.²⁷

Stvarna klinička praksa i registri

Iako randomizirana klinička ispitivanja daju neprocjenjive informacije o učinkovitosti i sigurnosti izravnih oralnih antikoagulansa, ta ispitivanja uključuju pažljivo odabrane bolesnike pod strogim kriterijima. U svakodnevnoj kliničkoj praksi liječnici se suočavaju s mnogo heterogenijom populacijom, koja uključuje starije bolesnike, one s brojnim komorbiditetima, malignim bolestima ili kroničnim bubrežnim zatajenjem, koji su često isključeni iz kliničkih studija. Stoga su podaci iz registara ključni za razumijevanje stvarnih obrazaca primjene i ishoda terapije. Među najvažnijim međunarodnim registrima ističe se RIETE registar (Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbólica), koji uključuje više od 90.000 bolesnika s venskom tromboembolijom iz različitih zemalja.²⁸ RIETE pruža dragocjene podatke o stvarnoj primjeni i sigurnosti različitih antikoagulansa u heterogenim populacijama. Rezultati pokazuju da primjena DOAK-a u svakodnevnoj praksi bilježi stalni rast te da njihova sigurnost ostaje povoljna čak i u bolesnika s visokim rizikom od komplikacija.²⁸ GARFIELD-VTE registar pruža globalni pogled na obrasce primjene antikoagulantne terapije.²⁹ Njegovi rezultati potvrđuju veliku heterogenost među državama, pri čemu su razlike prvenstveno rezultat nacionalnih politika refundacije i dostupnosti lijekova. Dok su u nekim zemljama DOAK-i postali dominantna terapija već nekoliko godina nakon uvođenja, u drugim su se zadržali varfarin i niskomolekularni heparini.²⁹ Dresden NOAC registar fokusiran je na praćenje sigurnosti primjene DOAK-a u stvarnoj praksi, posebno u pogledu krvarenja. Podaci iz ovog registra potvrđuju da je rizik od intrakranijalnih krvarenja manji u odnosu na varfarin, dok je rizik od gastrointestinalnih krvarenja nešto viši za pojedine lijekove, poput rivaroksabana.³⁰ U Hrvatskoj je ključni izvor podataka CARD registar, koji bilježi obrasce primjene antitrombotske terapije u kardiologiji i šire. Analize ovog registra pokazuju da je primjena DOAK-a u početku bila ograničena, ponajviše zbog restriktivne politike HZZO-a koja je refundaciju vezala uz stroge kriterije. Takva politika dovela je do situacije u kojoj su bolesnici često započinjali terapiju varfarinom, unatoč tome što su međunarodne smjernice već jasno preporučivale DOAK-e. Promjena politike HZZO-a, kojom je proširena refundacija i indikacije za propisivanje DOAK-a, predstavljala je ključnu prekretnicu. Nakon te promjene, podaci iz CARD registra bilježe nagli porast primjene izravnih oralnih antikoagulansa u liječenju plućne embolije i duboke venske tromboze. Posebno je zabilježen porast primjene apiksabana i rivaroksabana, dok su dabigatran i edoksaban ostali manje zastupljeni. Taj obrazac primjene odražava i europske trendove, gdje se apiksaban profilirao kao lijek s najpovoljnijim sigurnosnim profilom, a rivaroksaban kao praktičan izbor zbog jednostavnog režima jednom dnevno.

Podaci iz CARD registra ne samo da potvrđuju usklađivanje hrvatske prakse s europskim i američkim smjernicama, nego i ilustriraju kako zdravstvena politika može izravno utjecati na terapijske odluke i ishode bolesnika. Šira dostupnost DOAK-a rezultirala je većom adherencijom, smanjenim brojem komplikacija povezanih s terapijom varfarinom i bržim prelaskom na suvremene terapijske strategije.²

Zdravstveno-ekonomski aspekti

Jedan od ključnih argumenata koji su u prošlosti ograničavali primjenu DOAK-a u Hrvatskoj, ali i u drugim europskim zemljama, bila je njihova cijena. U usporedbi s varfarinom, čija je cijena minimalna, cijena DOAK-a bila je znatno viša, što je zdravstvenim sustavima stvaralo financijski izazov. Međutim, troškovi se ne mogu promatrati samo kroz prizmu cijene lijeka, već ih je potrebno sagledati u širem kontekstu ukupne zdravstvene potrošnje. DOAK-i, iako skuplji kao lijekovi, dovode do značajnih ušteda kroz smanjenje potrebe za laboratorijskim praćenjem, manje hospitalizacija zbog komplikacija, kraće trajanje hospitalizacija i manju potrebu za intervencijama zbog krvarenja. Studije troškovne učinkovitosti pokazale su da su DOAK-i dugoročno isplativiji, jer smanjuju ukupne troškove zdravstvenog sustava i poboljšavaju kvalitetu života bolesnika.³¹ Promjena politike HZZO-a kojom je omogućena šira refundacija DOAK-a u Hrvatskoj bila je stoga opravdana ne samo s medicinskog, već i s ekonomskog stajališta. Podaci iz CARD registra jasno pokazuju da je veća dostupnost DOAK-a dovela do njihove šire primjene i posljedično do smanjenja komplikacija povezanih s varfarinom. Ekonomski aspekti dodatno potvrđuju opravdanost ove promjene. Iako DOAK-i imaju višu cijenu, smanjenje ukupnih troškova kroz manje hospitalizacija, manje komplikacija i bolju kvalitetu života čini ih dugoročno isplativima. U konačnici, integracija DOAK-a u hrvatski zdravstveni sustav predstavlja primjer kako promjene zdravstvene politike, potkrijepljene znanstvenim dokazima i podacima iz registara, mogu dovesti do poboljšanja ishoda bolesnika i racionalnijeg korištenja resursa.²

Zaključak

Izravni oralni antikoagulansi postali su temelj suvremenog liječenja plućne embolije. Njihova predvidljiva farmakokinetika, fiksne doze bez potrebe za rutinskim laboratorijskim praćenjem i povoljan sigurnosni profil doveli su do značajnog poboljšanja u ishodima bolesnika i u kvaliteti života. Odabir optimalnog lijeka mora biti individualiziran. Hrvatski CARD registar osobito jasno prikazuje tranziciju prema DOAK-ima, uz nagli porast njihove primjene nakon promjene politike HZZO-a, koja je omogućila širu refundaciju i time bolju dostupnost suvremene terapije.² Time je hrvatska praksa usklađena s europskim i američkim smjernicama, a bolesnicima je pružena optimalna skrb. Gledano iz zdravstveno-ekonomske perspektive, iako DOAK-i imaju višu cijenu u odnosu na varfarin, dugoročno su isplativiji jer smanjuju potrebu za hospitalizacijama, broj komplikacija i troškove laboratorijskog praćenja. Time se potvrđuje da uvođenje DOAK-a u svakodnevnu praksu nije samo medicinski opravdano, nego i ekonomski racionalno.

Zaključno, budućnost liječenja plućne embolije temelji se na daljnjoj individualizaciji terapije, praćenju bolesnika kroz registre i integraciji novih spoznaja u smjernice. Hrvatska iskustva, prikazana kroz CARD registar i reformu politike HZZO-a, dobar su primjer kako znanstveni dokazi i zdravstvena politika mogu zajedno unaprijediti liječenje i poboljšati prognozu bolesnika.

Literatura:

1. Konstantinides SV, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543–603.
2. Jurin, I, Pejić J, et al. Real-World Patterns and Outcomes of Anticoagulation Therapy in Pulmonary Embolism: An Observational Dual-Centre Registry Analysis. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2025, 12, 394. https://doi.org/10.3390/jcdd12100394.
3. Dostupno na: https://www.hemed.hr/Default.aspx?sid=16497; pristupljeno 04. 11. 2025.
4. Sabaté M, Vidal X, et al. Adherence to Direct Oral Anticoagulants in Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation: A Cross-National Comparison in Six European Countries (2008–2015). Front. Pharmacol. 12:682890. doi10.3389/fphar.2021.682890.
5. Sažetak opisa svojstava lijeka Eliquis 2,5 mg
6. Sažetak opisa svojstava lijeka Eliquis 5 mg
7. Sažetak opisa svojstava lijeka Vixargio 10 mg
8. Sažetak opisa svojstava lijeka Vixargio 15 mg
9. Sažetak opisa svojstava lijeka Vixargio 20 mg
10. Sažetak opisa svojstava lijeka Dabigatraneteksilat Viatris 110 mg
11. Sažetak opisa svojstava lijeka Dabigatraneteksilat Viatris 150 mg
12. Sažetak opisa svojstava lijeka Cagluen
13. Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499–510.
14. Büller HR, Prins MH, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366(14):1287–97.
15. Holster IL, Valkhoff VE, et al. New Oral Anticoagulants Increase Risk for Gastrointestinal Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology 2013;145:105–112.
16. Agnelli G, Buller HR, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799–808.
17. Agnelli G, Buller HR, et al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism N. N Engl J Med 2013;368:699-708. DOI: 10.1056/NEJMoa1207541.
18. Büller HR, Décousus H, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(15):1406–17.
19. Raskob GE, van Es N, et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378(7):615–24.
20. Fredenburgh JC, et al. New anticoagulants: Moving beyond the direct oral anticoagulants. J Thromb Haemost. 2021;19:20–29.
21. Prandoni P, Lensing AWA, Piccioli A, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002; 100: 3484-8.
22. Mousavi A, Shojaei S, et al. Direct oral anticoagulants versus low-molecular-weight heparin for thromboprophylaxis in cancer-related surgeries: A meta-analysis of efficacy and safety outcomes. American Heart Journal Plus: Cardiology Research and Practice 59 (2025) 100607.
23. Ay C, Westendorf JB, et al. Treatment of cancer-associated venous thromboembolism in the age of direct oral anticoagulants. Annals of Oncology 30: 897–907, 2019.
24. Pengo V, Denas G, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2018;378(21):1920–8.
25. Celia AI, Vescovo GM, et al. Direct oral anticoagulants versus Vitamin K antagonists in antiphospholipid syndrome: A systematic review and meta-analysis. Seminars in Arthritis and Rheumatism 73 (2025) 152741.
26. Sažetak opisa svojstava lijeka Fragmin.
27. Martin K, Beyer-Westendorf J, et al. Use of direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14(6):1308–13.
28. Dostupno na: https://rieteregistry.com/; pristupljeno 04. 11. 2025.
29. Dostupno na: Key Findings - GARFIELD-VTE Registry; pristupljeno 04. 11. 2025.
30. Sandra Marten S, Naue C, et. al. Long-term VTE treatment with rivaroxaban: Results from the DRESDEN NOAC REGISTRY, Thrombosis Research Volume 208, December 2021, Pages 181-189.
31. Choi JH, Kim W, et al. Cost-effectiveness of Direct Oral Anticoagulant vs. Warfarin Among Atrial Fibrillation Patients With Intermediate Stroke Risk. Frontiers in Cardiovascular Medicine | www.frontiersin.org. April 2022 | Volume 9 | Article 849474.

CR-NON-2025-00037 • Datum izrade: lipanj 2026.