Autor: dr. med. Diana Vučina, spec. neurologije
Klinički bolnički centar Split

Skrivena bol
Netko sa svojim bolom ide
ko s otkritom ranom: svi je vide.
Drugi ga čvrsto u sebi zgnječi
I ne da mu prijeći u suze i riječi.
Rad’je ga skriva i tvrdo ga zgusne
u jednu crtu na kraju usne
Zadršće, zadršće u njoj kadikad,
ali u riječi se ne javi nikad…….Dobriša Cesarić

Šećerna bolest (DM) je najčešća metabolička multifaktorski uzrokovana bolest koju karakterizira stanje kronične hiperglikemije kao posljedice manjka inzulina ili njegove nedovoljne učinkovitosti i poremećenog metabolizma ugljikohidrata, bjelančevina i masti. Posljedično, s vremenom, razvijaju se brojne sistemne komplikacije na velikim i malim krvnim žilama te na živcima i membranama različitih tkiva, poznate kao makrovaskularne i mikrovaskularne komplikacije. Od makrovaskularnih su to koronarna, cerebrovaskularna i bolest perifernih krvnih žila, a od mikrovaskularnih komplikacija su to dijabetička nefropatija, retinopatija i dijabetička neuropatija.

Dijabetička neuropatija je najčešća komplikacija šećerne bolesti. Također je to i najčešća neuropatija u profesionalnom radu jednog neurologa. Višegodišnjim iskustvom kao neurolog i radom u EMNG* ambulanti mogu posvjedočiti da se dijabetička neuropatija može javiti i prije dijagnoze same šećerne bolesti, a moguća je i višegodišnja slabo regulirana šećerna bolest bez razvitka neuropatije.

Temeljem epidemioloških studija, a prema različitim izvorima, u vrijeme postavljanja dijagnoze DM 1,4 % - 11,6 % bolesnika već ima dijabetičku neuropatiju, a nakon 25 godina trajanja bolesti većina studija se slaže da oko 50 % bolesnika ima razvijen neki oblik dijabetičke neuropatije.

Dijabetička neuropatija predstavlja oštećenje perifernog živčanog sustava bez drugih uzroka neuropatije. Radi se o subkliničkom ili klinički evidentnom oštećenju somatskog i/ili autonomnog dijela perifernog živčanog sustava.

Ovisno o tome koja su vlakna zahvaćena ili primarno zahvaćena (motorna i/ili osjetna vlakna, vlakna simpatikusa i/ili parasimpatikusa) ovisi i klinička prezentacija neuropatije kod bolesnika sa šećernom bolesti.

Dijabetička neuropatija je češća kod dijabetičara s nereguliranim glikemijama, nereguliranom hipertenzijom, s abuzusom alkohola, kod pretilih osoba, kod dijabetičara pušača, starijih od 40 godina te kod rastom viših bolesnika.

Većina studija pokazuje da u ukupnom broju dijabetičara (računajući DM tip 1 i DM tip 2) prevalencija neuropatije varira od 30-50 % oboljelih (postotak viši ukoliko je u populaciji zastupljeno više starijih bolesnika).

Ne ulazeći detaljno u složenu patogenezu dijabetičke neuropatije koja nastaje međudjelovanjem metaboličkih, neurotrofnih, vaskularnih (okuluzija perineuralnih krvnih žila) i imunoloških čimbenika s posljedičnim oštećenjem vasa nervorum, dva glavna razloga koji objašnjavaju simptome i komplikacije dijabetičke neuropatije su degeneracija živčanih vlakana i/ili teško oštećenje krvnih žila koje opskrbljuju ta živčana vlakna.

Više je različitih podjela dijabetičkih neuropatija, a u kliničkom radu jedna od zastupljenijih je podjela po Thomasu i Tomlinsonu koja ih dijeli na simetrične, nesimetrične i kombinirane.

A. Simetrične neuropatije

• Distalna senzomotorna polineuropatija - najčešći oblik na koji otpada ukupno oko 70 % svih neuropatija.
• Autonomna neuropatija - kod dugotrajne šećerne bolesti kada dolazi do promjena u funkcioniranju gastrointestinalnog (gastropareza s kašnjenjem u pražnjenju želudca, kronični proljevi), genitourinarnog (inkontinencija, smanjenje libida, impotencija), kardiovaskularnog sustava (tahikardija u mirovanju, postprandijalne hipotenzije, ortostatska hipotenzija, NSTEMI tzv. tihi infarkt miokarda) i sudomotornom sustavu (anhidroza ili hiperhidroza, gustatorno znojenje).

B. Nesimetrične neuropatije - fokalne i multifokalne neuropatije

• Proksimalna neuropatija tj. dijabetička amiotrofija sa zahvaćanjem n. femoralisa i gornjeg lumbosakralnog pleksusa koja se najčešće javlja kod mlađih bolesnika muškog spola koji boluju od DM tip 1. Klinički se prezentira kao unilateralna bol natkoljenice s promijenjenim osjetom po tipu alodinije i s brzo progresivnim razvojem mišićne slabosti uz hipotrofiju zahvaćene noge, uz to i značajan gubitak na tjelesnoj težini, th: IVIG.
• Trunkalna torakolumbalna radikuloneuropatija s akutnim ili subakutnim početkom boli radikularne distribucije u području interkostalnih živaca trupa, gdje treba diferencijalno dijagnostičkom obradom isključiti sumnju na herpes zoster i akutni abdomen.
• Neuropatije kranijalnih živaca - najčešće su zahvaćeni n.okulomotorius, n.abduces, n.trochlearis i n.facialis. Klinički se manifestira kao glavobolja, orbitalna bol, ptoza kapka, pojava dvoslika, periferna faciopareza, gdje treba provođenjem neuroradiološke obrade (MR i MRA mozga) isključiti sumnju na postojanje intrakranijalnog ekspanzivnog procesa.
• Kompresivne neuropatije na šakama, često superponirane na inicijalno neuropatsko oštećenje, javljaju se češće kod žena i češće kod DM tip 2, a mogu se manifestirati kao kanalikularna neuropatija n.medianusa tj. sy canalis carpale, kanalikularna neuropatija n.ulnarisa tj. sy sulkusa n.ulnarisa i kao meralgia paresthetica koja se prezentira kao osjetni ispad anterolateralno na natkoljenici, poglavito kod adipoznih bolesnika s DM tip 2 koji preferiraju sjedenje (kompresija n.cutaneus femoralisa lat. ingvinalnim ligamentumom u preponi).

C. Kombinirani oblici

U nastavku slijedi više riječi o senzomotornoj dijabetičkoj polineuropatiji na koju otpada više od 70 % svih poznatih dijabetičkih neuropatija.

Kada govorimo o dijabetičkoj neuropatiji najčešće mislimo upravo na ovaj tip.

Radi se o simetričnom postupnom i sporo progresivnom gubitku osjeta distalno na udovima, u početku sa zahvaćanjem najdistalnijih dijelova stopala, tj. nožnih prstiju i postupnim širenjem prema proksimalno.

Najčešći oblici dijabetičke neuropatije

U kliničkoj praksi visina distalnog ispada osjeta varira i mjeri se visinom čarapa te kod opisa distribucije oštećenja govorimo o ispadu osjeta visina stopalice, visina kratkih čarapa, visina dokoljenki. S vremenom se senzorni simptomi mogu širiti proksimalno i zahvatiti sve veći dio noge, dosegnuti visinu tzv. dugih čarapa. Senzorno oštećenje na rukama počinje distalno na šakama s postupnom progresijom ispada osjeta proksimalno do visine tzv. kratkih ili dugih rukavica.

Senzorni ispad uključuje bol, gubitak osjeta dodira i parestezije.

Kod oštećenja motoričkih živčanih vlakana postupno dolazi do atrofije malih mišića stopala, razvija se tzv. skeletirano stopalo, slabi pokret dorzalne i plantarne fleksije u skočnom zglobu, razvija se krutost zgloba uz pojavu deformiteta koji su podložni pritisku.

Smetnje osjeta koje bolesnici javljaju su različito opisana. Najčešće su to trnjenje, žarenje, pečenje, bockanje, oštri režući ili sijevajući bolovi, stopala su im "...kao u ranama i osjetljiva na dodir...". To je tzv. bolna polineuropatija s “pozitivnim simptomima” koji govore u prilog „viška osjeta”, objektivno pri pregledu nalazimo znake hiperestezije, hiperalgezije, dizestezije i alodinije.

Kod takvih bolesnika radi se o oštećenju tankih nemijeliniziranih vlakana (C-vlakana za bol i toplo) i tankih mijeliniziranih (A-delta vlakana za hladno) čije se oštećenje ne može evidentirati na rutinskom tj. standardnom EMNG pregledu, drugim riječima kod tih bolesnika EMNG nalaz je uredan. Oštećenje se može evidentirati jedino QRS-om (kvantitativnim senzornim testiranjem gdje se koriste termode), a koji nije predviđen za rutinsku elektrofiziološku analizu.

Također, u neurološkom statusu kod tih bolesnika ne nalazi se ispada motorike, trofike, tonusa niti miotatskih refleksa. Bolesnici imaju "samo" povišen prag za osjet temperature i boli. Tegobe su im izraženije u mirovanju, prisutne su uglavnom noću, bolni grčevi po tipu krampa ometaju usnivanje i noćni odmor, posljedično narušavaju dnevno funkcioniranje što se odražava na psihičko stanje (tjeskobni, depresivni) pa će manje hodati, dobiti će na tjelesnoj težini čime će teže kontrolirati glikemiju i tako se zatvara “circulus vitiosus” te im se sveukupno postupno urušava cjelokupno zdravlje.

Radeći duži niz godina kao neurolog u EMNG ambulanti iskustvo mi je da neki bolesnici nakon obavljene EMNG pretrage i informacije “da im je EMNG uredan" dobiju dodatni poriv za što boljom kontrolom osnovne bolesti, drugi u nevjerici to shvate kao nerazumijevanje njihovih smetnji, gube povjerenje u liječnika, čime se narušava „compliance“ (suradljivost bolesnika) i partnerski odnos u liječenju. Stoga bez obzira na "uredan" EMNG nalaz, bolnu neuropatiju (od VAS 3 i više) treba liječiti terapijom za neuropatsku bol po smjernicama EFNS**-a.

U ovisnosti kako bolest napreduje s vremenom dolazi do zahvaćanja debelih mijeliniziranih živčanih vlakana (A - alfa i A - beta vlakna) koja provode osjet površinskog dodira, pritiska, osjet vibracije i osjet položaja i kretnje (propriocepcije). Oštećenjem tih vlakana dolazi do gubitka tzv. zaštitnog osjeta (LOPS), razvija se nesigurnost, bolesnici su nestabilni pri hodu, skloni padovima što dovodi do rizika od ozljeda. Tipično javljaju "da su im stopala ukočena, obamrla, drvena, neosjetljiva..." i najčešće se ne tuže na neuropatske bolove, radi se o tzv. "bezbolnoj neuropatiji". Pri pregledu kod takvih bolesnika prisutni su tzv. "negativni simptomi", a u neurološkom pregledu hipoalgezija ili analgezija, hipoestezija ili anestezija, uz hipotrofiju mišića i ledirane miotatske reflekse, povišen prag za osjet vibracije i senzorna ataksija.

Kod takvih bolesnika EMNG nalaz je patološki izmijenjen i govori u prilog aksonalnog oštećenja (pad amplitude evociranog mišićnog i/ili neuralnog potencijala) i/ili demijelinizirajućeg oštećenja (usporenja brzine provođenja impulsa) motornih i/ili osjetnih vlakana.

U proceduri EMNG-a standardno se testiraju vlakna n.medianusa i n.ulnarisa na gornjim udovima te n.peroneusa, n.tibialisa i n.suralisa na donjim udovima.

Kod dužeg trajanja bolesti mogu biti zahvaćena i autonomna živčana vlakna što rezultira autonomnom neuropatijom, a to uključuje poremećaj vazoregulacije, promjene turgora i teksture kože, suhoću i pucanje kože, hiperkeratotične lezije na tabanima uz disregulaciju lokalnog znojenja i povećan rizik od gljivičnih infekcija na stopalu. Uz primarno lošu higijenu stopala i koštano-zglobne deformitete može se razviti tzv. dijabetičko stopalo. Karakterizira ga stvaranje bezbolnih ulkusa, otežano cijeljenje rana koje ako se na vrijeme ne uoče i adekvatno ne tretiraju mogu dovesti do infekcije i razvoja gangrene, također i do neuroartropatije s tipično ukočenim i otečenim zglobovima na stopalu i s karakteristično malim intenzitetom boli u odnosu na postojeće zglobno oštećenje, što sve zajedno povećava potencijalni rizik za amputacijom.

Kod pregleda bolesnika sa šećernom bolešću - nakon detaljne anamneze i kliničkog pregleda kojim evidentiramo simetrično oštećenje površinskog i/ili dubokog osjeta po tipu čarapa i rukavica, radimo procjenu intenziteta boli tj. objektivizaciju jačine bola uz korištenje vizualno analogne skale (tzv. VAS skala boli) koja vrednuje bol od 0-10.

Klinički pregled uključuje inspekciju kože stopala i potkoljenica, šaka i podlaktica. Nailazimo na oslabljen turgor, gubitak dlačica, anhidrozu ili hiperhidrozu, uočavamo deformitete (kalusi, natisci), gljivične infekcije. Potrebno je palpirati periferne pulseve na stopalima (aa dorzalis pedis i aa tibialis post.) ispitati motoriku (hod na pete i prste), ispitati miotatske reflekse (gubitak Ahilovog refleksa).

Za postavljanje dijagnoze neuropatije tankih vlakana (vlakna za bol i temperaturu) često je dovoljno samo uzimanje detaljne anamneze, ali općenito za kliničko ispitivanje modaliteta osjeta nije potreban skup instrumentarij. Može se ispitati površinski osjet dodira (komadićem pamučne vate), osjet boli (izravnatom uredskom spajalicom za papir), osjet temperature (hladnom drškom neurološkog čekića ili vibracijske viljuške) i osjet vibracije (vibracijskom viljuškom).

U kliničkom radu liječnika koji skrbe o bolesnicima s DM po smjernicama o prevenciji i liječenju dijabetičkog stopala bitno je da se 2-3 puta godišnje provodi testiranje vaskularnog statusa (palpacijom pedalnih pulseva) i testiranje gubitka tzv. zaštitnog osjeta (LOPS – „loss of protectiv sensation“) s ciljem da bi se što ranije utvrdilo postojanje rizika za nastanak bezbolnih ulkusa.

Testiranje osjeta dodira - pritisak s monofilamentom na tabanu:

• bolesnik legne ili sjedi zatvorenih očiju i otkrivenih stopala
• prethodno demonstrirati na podlaktici, odgovora s „DA“ kad osjeti pritisak
• testiranje se vrši na tabanu (na 1., 3. i 5. metatarzalnom zglobu i distalnom dijelu palca) pritisak pod kutom od 90 stupnjeva dok se monofilament (konjska dlaka) ne počne savijati
• držati svaki put 2 sec, ponoviti aplikaciju 2x na istom mjestu uz jednu „lažnu”
• ako ne osjeti 3 od 4 mjesta pritiska LOPS je vjerojatan

Testiranje osjeta vibracije glazbenom viljuškom 128 Hz:

• bolesnik legne ili sjedi zatvorenih očiju i otkrivenih stopala
• prethodno demonstrirati na laktu
• potom prisloniti na koštani dio dorzalne strane distalne falange nožnog palca okomito uz pritisak (maleolus ili tuberositas tibije) ako ne može osjetiti vibraciju provjeravat na koštanim izbočinama proksimalnije

Testiranje osjeta laganog dodira:

• bolesnik legne ili sjedi zatvorenih očiju i otkrivenih stopala
• komadićem vate podražujemo vrhove 1., 3. i 5. prsta obje noge na 1-2 sekunde (LOPS je vjerojatan kada se lagani dodir ne osjeti na više od 2 mjesta)

Liječenje

Neuropatsku bol treba početi liječiti što ranije.

Tipično je da je prisutna u mirovanju, češća je noću i kao takva onemogućava odmor, izaziva depresivno raspoloženje, što dovodi do slabije regulacije glikemije, a time i slabljenja kontrole bolesti i potencijalno pogoršanja bolnih simptoma.

Što se tiče liječenja dijabetičke neuropatije prije svega i najnužnije je što bolja kontrola glikemije - tako je možemo spriječiti ili usporiti progresiju već postojeće.

Liječenje dijabetičke neuropatije je kombinirano farmakološko i nefarmakološko.

Farmakološko liječenje neuropatske boli uglavnom uključuje antidepresive i antiepileptike.

Karakterizira ga izostanak poboljšanja na uobičajenu terapiju boli s antireumaticima i klasičnim analgeticima, ali u praksi mnogi bolesnici u početku posežu za njima i prije konzultacije s liječnikom koji potom dodatno najčešće preporuči još i analgetik centralnog tipa (blagi opiod - tramadol).

Sukladno smjernicama EFNS-a (Europska federacija neuroloških društava) kao 1. linija monoterapije i lijekovi pojedinačno slične učinkovitosti su antiepileptici i antidepresivi.¹ Od antiepileptika lijekovi 1. izbora su pregabalin i gabapentin.¹

Ranije se češće ordinirao gabapentin koji se morao sporo titrirati, od startnih 300 mg uvečer ili od 3 puta tjedno po 300 mg uvečer pa se terapijska doza od 1800 mg-3600 mg dnevno postizala odgođeno, tek nakon 2 mjeseca.²

Prema zadnjem odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka gabapentin, lijek se može dozirati:

1. dan 300 mg jednom na dan
2. dan 300 mg dva puta na dan
3. dan 300 mg tri puta na dan

Ako se radi o perifernoj neuropatskoj boli u odraslih bolesnika liječenje se može započeti titriranjem doze prema prethodno navedenom.

Alternativno, početna doza je 900 mg/dan podijeljena u tri jednake doze. Potom, na temelju individualnog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka, doza se može povećati za 300 mg/dan svaka 2-3 dana do najveće moguće doze od 3600 mg/dan. Za pojedine bolesnike je prikladnija sporija titracija doze gabapentina. Najkraće vrijeme postizanja doze od 1800 mg/dan je tjedan dana, za postizanje doze od 2400 mg/dan je dva tjedna, a za postizanje doze od 3600 mg/dan je tri tjedna. Kod liječenja periferne neuropatske boli poput bolne dijabetičke neuropatije, djelotvornost i sigurnost nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima za liječenje dulje od 5 mjeseci. Ako je za liječenje periferne neuropatske boli potrebno više od 5 mjeseci, nadležni liječnik mora izvršiti procjenu kliničkog statusa bolesnika i odrediti je li potrebna dodatna terapija.³ Od nuspojava često se navode sedacija, somnolencija, kognitivne smetnje i gubitak na tjelesnoj težini.^2,3

Pregabalin se brže titrira i dovoljno ga je uzimati 2-3x dnevno.⁴ Sukladno zadnjem odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka, ako se radi o neuropatskoj boli, liječenje pregabalinom može započeti dozom od 150 mg na dan, podijeljenom u dvije ili tri doze. Ovisno o odgovoru i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, doza se nakon razdoblja od 3 do 7 dana može povećati na 300 mg na dan te po potrebi nakon dodatnih 7 dana na maksimalnu dozu od 600 mg na dan. Najčešće prijavljene nuspojave bile su omaglica i somnolencija. Nuspojave su obično bile blagog do umjerenog intenziteta.⁴ Temeljem osobnog kliničkog iskustva, najvažnije je da su nuspojave prolaznog karaktera, dovoljno je smanjiti dozu ili usporiti titraciju.

Od antidepresiva za simptomatsko liječenje neuropatske boli koriste se dualni antidepresivi (duloksetin) i triciklički antidepresivi.¹

Ranije su se češće koristili triciklički antidepresivi (najčešće amitriptlin) - jeftin, doziranje 1x dnevno, s druge strane spora titracija (od 25 mg do 75 mg večernje doze) se postizala tek nakon 6-8 tjedana uz odgođeni terapijski učinak. Potreban je oprez kod prepisivanja zbog kardijalnih nuspojava i antikolinergičnog efekta, stoga ga ne treba davati osobama s kardiovaskularnim rizikom (tahikardije, preboljeli srčani infarkt, koronarna insuficijencija). Indicirano je prethodno napraviti EKG za sve starije od 40.²

Prije upotrebe amitriptilina, kao i svih prethodno navedenih lijekova, potrebno je pažljivo pročitati zadnji odobreni Sažetak opisa svojstava lijeka.⁵

Umjesto njega češće se prepisuje duloksetin - inhibitor ponovne pohrane serotonina i norepinefrina⁶ - prema smjernicama HZZO-a⁷ primjenjuje se za liječenje velikih depresivnih epizoda i za generalizirani anksiozni poremećaj premda je od regulatornih tijela (HALMED, EMA) odobren i za liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije. Za liječenje boli kod dijabetičke periferne neuropatije početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg dnevno, s hranom ili bez nje, od nuspojava najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih duloksetinom bile su mučnina, glavobolja, suha usta, somnolencija i omaglica. Međutim, većina čestih nuspojava bila je blaga do umjerena, obično se javljala na početku liječenja te se većinom povukla čak i uz nastavak liječenja.⁶

Sukladno smjernicama EFNS-a kao 2. linija liječenja su navedeni opioidni analgetici poput tramadola, a kao 3. linija liječenja su navedeni jaki opioidni analgetici poput fentanila.¹

Za razliku od ostalih opioida tramadol po smjernicama EFNS-a može biti lijek 1. izbora za akutnu egzarcerbaciju boli u kombinaciji s paracetamolom.¹

Ne treba zaboraviti da se ne preporučuje primjena duloksetina u kombinaciji s tramadolom.⁵

Na zadnjem mjestu, ali ne manje važna, je održavajuća fizikalna terapija i rehabilitacija, po mogućnosti individualno prilagođena (kineziterapija, hidroterapija, akupunktura, TENS...) s primarnim ciljem modulacije bola i sprečavanjem atrofije malih mišića stopala.

Svakako vježbama snaženja oslabljene muskulature trupa i donjih udova postižemo poboljšanje opsega pokreta zahvaćenih zglobova, a treniranjem propriocepcije vježbama koordinacije i ravnoteže postižemo što bolju posturu te time značajno umanjujemo rizik od pada i potencijalnih ozljeda.

Liječenje polineuropatije može biti izazovno, a trajanje i ishod ovise o individualnim karakteristikama pacijenta.

Suradnja s neurologom i drugim zdravstvenim djelatnicima ključna je za postizanje najboljih rezultata kako u prevenciji tako i terapiji dijabetičke polineuropatije.

Umjesto zaključka:
”... Postoje samo dvije vrste ljudi, oni koji su osjetili bol i oni koji će ga tek osjetiti…” Paulo Coelho

Izvori:
Bilić E, Žagar M. Neuropatija i kronična bol. Zagreb: Medicinska naklada; 2011 (stranice 57-77).
Bilić E. Multisistemska priroda neuromuskularnih bolesti. Zagreb: Medicinska naklada; 2023 (stranice 323-332). Biten Hrvatskog dijabetološkog društva i Hrvatskog društva za endokrinologiju i dijabetologiju HLZ. http://www.endokrinologija.com.hr/file/document/file/hdedbilten6pracenje-komplikacija.pdf pristupljeno 03. ožujka 2025.

Literatura:

1. Attala N, Cruccu G, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. European Journal of Neurology. 2010;17:1113–1123.
2. Bilić E, Žagar M. Neuropatija i kronična bol. Zagreb: Medicinska naklada; 2011 (stranice 57-77).
3. Sažetak opisa svojstava lijeka gabapentin (Neurontin). HALMED. 4. https://www.halmed.hr/upl/lijekovi/SPC/Neurontin-SPC_1.pdf pristupljeno 03. ožujka 2025.
4. Sažetak opisa svojstava lijeka pregabalin (Lyrica). EMA. https://www.ema.europa.eu/hr/documents/product-information/lyrica-epar-product-information_hr.pdf pristupljeno 03. ožujka 2025.
5. Sažetak opisa svojstava lijeka amitriptilin. HALMED. https://www.halmed.hr/upl/lijekovi/SPC/Amitriptilin-Sandoz-filmom-oblozene-tablete-SPC.pdf pristupljeno 03. ožujka 2025.
6. Sažetak opisa svojstava lijeka duloksetin. EMA. https://www.ema.europa.eu/hr/documents/product-information/duloxetine-viatris-epar-product-information_hr.pdf pristupljeno 03. ožujka 2025.
7. Oznaka smjernice s kriterijima za propisivanje na recept HZZO-a RN18. https://hzzo.hr/search?query=duloksetin pristupljeno 03. ožujka 2025.

*EMNG - Elektromioneurografija.
**EFNS - European Federation of Neurological Societies.

CR-LYR-2024-00013 • Datum izrade: lipanj 2026.