Autor: prof. dr. sc. Porin Perić, dr. med., specijalist fizijatar- reumatolog,
Predstojnik Klinike za reumatske bolesti i rehabilitaciju, KBC Zagreb,
Pročelnik Katedre za fizikalnu medicinu i opću rehabilitaciju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Nesteroidni antireumatici (NSAR) su pouzdano učinkoviti i u praksi najčešće korišteni lijekovi za suzbijanje mišićnokoštane boli. Indikacije za primjenu NSAR su: upalne reumatske bolesti poput reumatoidnog i psorijatičnog artritisa ili ankilozantnog spondilitisa, degenerativne bolesti zglobova i kralježnice, urički artritis, razne bolesti u sklopu sindroma izvanzglobnog reumatizma, regionalni mišićnokoštani sindromi poput kompleksnog regionalnog bolnog sindroma ili Sudeckove distrofije te brojni primjeri akutne i kronične boli različitoga uzroka. NSAR imaju bolji učinak od paracetamola u većini mišićnokoštanih bolesti, a i sami bolesnici preferiraju ovu vrstu lijekova u odnosu na paracetamol. NSAR inhibiraju aktivnost enzima poznatoga kao ciklooksigenaza (COX) u ciklusu arahidonske kiseline putem djelovanja na različite prostaglandine. Prostaglandini imaju ulogu lokalnih hormona, kratkog su trajanja i glavni su posrednici upalnog procesas jedne strane, te kontroliraju i različite fiziološke procese s druge strane. Njihova produkcija započinje djelovanjem fosfolipaze A2 koja oslobađa arahidonsku kiselinu iz lipida stanične membrane. Arahidonska kiselina je supstrat za COX. Prostaglandini imaju značajnu ulogu u fiziološkim funkcijama: održanju normalne sluznice želuca, reguliraju protok krvi kroz bubreg i glomerularnu filtraciju, stvaranju tromboksana (protrombotički učinci) i prostaciklina (vazodilatacija).

Blokadom COX i inhibicijom sinteze prostaglandina dobrim dijelom se tumače i nuspojave NSAR prvenstveno one od strane gastrointestinalnog trakta, a u novije vrijeme i one na kardiovaskularnom sustavu. Svi NSAR nose rizik za razvoj ulkusa želuca i dvanaesnika te njihovih komplikacija s općim konsenzusom da je taj rizik ovisan o dozi. Ozbiljne želučane nuspojave javljaju se u oko 1 % bolesnika na terapiji s NSAR. Manje doze NSAR imaju manji rizik za gastrointestinalne nuspojave, a svi NSAR imaju podjednak rizik kad se primjenjuju u dozama s istim biološkim učincima. Nakon otkrića druge inducibilne forme ciklooksigenaze nazvane ciklooksigenaza 2 (COX-2), koja se značajno stvara na mjestima upale, razvijena je nova skupina nesteroidnih antireumatika, koji su nazvani koksibi, budući jače inhibiraju enzim COX-2, a koji u terapijskim dozama slabije ili gotovo nikako inhibiraju COX-1 koja je odgovorna za pojavu npr. gastroinetstinalnih nuispojava. Pojednostavljeno, protuupalna aktivnost NSAR vezana je za inhibiciju enzima COX-2, a gastrointestinalne nuspojave za inhibiciju enzima COX-1.

Kako svi standardni ili tradicionalni NSAR poput ibuprofena, ketoprofena, indometacina ili piroksikama inhibiraju obje izoforme ciklooksigenaze, a koksibi dominantno enzim COX-2 i na taj način su selektivni, logično je bilo očekivati njihov bolji gastrointestinalni profil podnošljivosti što se i potvrdilo u kliničkim studijama, ali ne tako jasno i u svakodnevnoj praksi. Zbog selektivnog učinka na inhibiciju COX-2 i sintezu prostaglandina odgovornih za produkciju prostaciklina, a poštedom COX-1 koji i dalje stvara tromboksan raspravljalo se o protrombotičkim učincima COX-2 selektivnih NSAR i većem riziku za kardiovaskularne (KV) nuspojave, što je i potvrđeno početkom 2000.-ih godina, kada su neki od koksiba poput rofekoksiba, parekoksiba, valdekoksiba izbačeni s tržišta lijekova zbog povećanog rizika kardiovaskularnih nuspojava. Očito je taj rizik bio podjednak za cijelu klasu koksiba s različitim KV posljedicama koje su primarno ovisile o stupnju inhibicije enzima COX-2. Viši stupanj inhibicije COX-2 enzima bio je povezan s većim KV rizikom što je potvrđeno i na primjeru rofekoksiba i kasnijim brojnim podatcima iz literature. Koksibi s manjim stupnjem COX-2 inhibicije u odnosu na rofekoksib poput celekoksiba ili primjerice etorikoksiba “preživjeli” su na tržištu i danas se primjenjuju u liječenju različitih reumatoloških bolesti uz upozorenje da je KV rizik u slučaju njihove primjene ipak povišen u odnosu na tradicionalne NSAR poput ibuprofena, ketoprofena i ostalih, iako i neki od njih imaju donekle povišen KV rizik poput diflofenaka zbog nešto jače selektivnosti prema COX-2 enzimu u odnosu na ostale klasične NSAR.

Pred nekoliko godina Europska agencija za lijekova (EMA) provela je veliko head-to-head istraživanje s ciljem usporedbe selektivnosi i neselektivnosti različitih NSAR zbog boljih sigurnosnih podataka. Studija neinferiornosti pod nazivom PRECISION uključila je preko 24.000 bolesnika u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko-slijepom pokusu koji je uključivao bolesnike s osteoartritisom (OA) i reumatoidnim artritisom (RA). Naproksen je dizajniran kao primarni komprataror celekoksibu, a uključen je bio i ibuprofen. Općenito, PRECISION studija utvrdila je da celekoksib ima niži rizik GI i bubrežnih nuspojava nego ibuprofen. Sekundarna post hoc analiza iste studije istraživala je NSAR toksičnost i vrijeme do pojave prvog većeg štetnog događaja. Takva toksičnost zabilježena je u 5,3 % svih ibuprofenom liječenih bolesnika u (p<0,001) usporedbi s 4,1 % liječenih celekoksibom i 4,8 % naproksenom (p=0,02). Ovakvi podatci upućuju da je potreban broj bolesnika koji treba biti liječen da se dogodi nuspojava (NNH-engl. number needed to harm) iznosi 82 za ibuprofen i 135 za naproksen u usporedbi s celekoksibom.

Podatci iz retrospektivne danske studije bolesnika s osteoartritisom ( N=533 502) pokazali su da je 64,3 % bolesnika dobivalo različite NSAR, a 7,2 % je doživjelo KV štetni događaj tijekom praćenja.

Omjeri rizika (hazard ratio) za kompozitni KV rizik i pojedinčno za KV smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili tranzitornu ishemičnu ataku (TIA) za različite NSAR u usporedbi s neuporabom NSAR bili su: za rofekoksib 1,90 ( 95 % confidence interval (CI), 1,74-2,08), za celekoksib 1,47 ( 95 % CI, 1,31-1,62), za diklofenak 1,44 (95 % CI, 1,36-1,54), za ibuprofen 1,20 (95 % CI, 1,15-1,25) te za naproksen 1,20 (95% CI, 1,04-1,25), što pokazuje podjednaku KV sigurnost ibuprofena poput naproksena koji se danas smatra standardom pri usporedbi različitih KV učinaka pri primjeni NSAR kao najsigurniji lijek u skupini NSAR.

No, osim mjera opreza koje su se javile pri pojavio KV sigurnosnih diogađaja početkom 2000 godina, u preskripciji NSAR nije došlo do bitnih promjena. Preporuča se izbor NSAR u odnosu na djelotvornost i balans gastrointestinalnih i kardiovaskularnih nuspojava. Ukoliko s punom dozom NSAR ne postignemo adakvatnu analgeziju povećanje doze nije prihvatljivo jer nesteroidni antireumatici pokazuju “efekt plafona” pa povećanje doze neće dovesti do daljnje analgezije, a povećava rizik za nuspojave. U tom slučaju bolje ih je kombinirati s paracetamolom ili opioidima.

U izbjegavanju gastrointestinalnih nuspojava porastao je interes za lokalnu transdermalnu (topičku) primjenu NSAR. Premda se s takvim načinom primjene ne može izbjeći sustavno djelovanje, plazma koncentracija značajno je niža od peroralne pa je vjerojatnost za nastanak gastrointestinalnih nuspojava manja. Lokalna primjena NSAR posebno je indicirana u izvanzglobnom reumatizmu s afekcijom superficijalnih struktura. Nuspojave su manje, a javljaju se prvenstveno u obliku blaže iritacije kože. Djelotvorniji način od manualnog utrljavanja topičkog oblika nekog nesteroidnog antireumatika može biti njegov unos putem fizikalnih procedura kao što su jontoforeza (unos lijeka istosmjernom galvanskom strujom) ili sonoforeza (unos lijeka terapijskim ultrazvukom).

Zaključno, unatoč svom pozitivnom učinku na simptome primjena NSAR mora se preispitati u svakog bolesnika posebice zbog rizika od nuspojava vezanih uz gastrointestinalni i kardiovaskularni sustav. Uzimajući u obzir umjereni učinak na kliničku sliku te rizik od nuspojava NSAR se preporučuju samo kao kratkotrajna opcija liječenja boli. Stoga NSAR treba primjenjivati u što kraćem trajanju i u najnižoj učinkovitoj dozi, a kod odabira adekvatnog NSAR moramo se voditi procjenom rizika i koristi od primjene istoga. U obzir moramo uzeti individualna obilježja svakog bolesnika ponaosob i stupanj rizika od pojave gastrointestinalnih i kardiovaskularnih nuspojava u bolesnika te sigurnosni profil lijeka baziran na znanstveno utemeljenim dokazima. Uz prisutne gastrointestinalne komorbiditete preporuča se primjena selektivnih COX-2 inhibitora ili neselektivnih NSAR uz primjenu inhibitora protonske pumpe. U onih sa poznatim kardiovaskularnim komorbiditetima ne preporuča se primjena NSAR zbog njihovog utjecaja na povećanje cjelokupnog kardiovaskularnog rizika ili primjena mora biti ograničena na kraće vrijeme u najnižoj mogućoj dozi.

Dugotrajna primjena NSAR-ova indicirana je samo u onih bolesnika u kojih se postiže značajna dobrobit, uz razumijevanje rizika. U bolesnika koji zahtijevaju kontinuirano liječenje protuupalnim dozama NSAR bilo bi uputno učiniti barem jednom godišnje pretrage kompletne krvne slike, kreatinina, aminotrasnferaza, a kod sumnje na povišeni rizik za nuspojave i češće.

Literatura:

1. Patrono C. Cardiovascular effects of ciclooxygenase-2 inhibitors: a mechanistic and clinical perspective. Br J Clin Phramacol 2016; 82: (4): 957-64.
2. Loeser JD. Bonica’s Management of pain. 3th.Ed.Lippincott Williams &Wilkins, 2001.
3. Tan JC. Practical manual of physical medicine and rehabilitation. II ed. Mosby Elsevier, 2006.
4. Patrono C, Baigent C. Coxibs, traditional NSAIDs, and cardiovascular safety post-precision: what we thought we knew then and what we think we know now. Clin Pharmacol Ther 2017; 102(2): 238-45.
5. Nissen SE, Yeomans ND, Salomon DH, et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen or ibuprofen for arthrtiis. N Engl J Med 2016; 375(26): 2519-29.
6. Solomon DH, Husni ME, Libby PA, et al. The risk of major NSAID toxicity with celecoxib, ibuprofen or naproxen: a secondary analysis of the precision trial. Am J Med 2017; 130(12): 1415-1422.
7. Barcella CA, lamberts M, McGettigan P, et al. Differences in cardiovascualr safety with NSAIDs- a nationwide study in patients with osteoarthritis. Basic Clin Pharacol Toxicol 2019; 124(5): 629-41.

CR-NON-2025-00011 • Datum izrade: lipanj 2026.